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导语
胰高糖素样肽-1（GLP-1）类药物的获益机制较为复杂，尚未完全阐明。并非所有GLP-1类药物都具备明确心血管获益，获益程度也不单纯依赖于减重效果或代谢改善的强度。而且，不同药物在心血管保护方面也表现出显著差异。
在该类药物中，司美格鲁肽的心血管获益尤为突出，不仅被多项心血管结局研究（CVOT）所确证，且在不同剂型和适用人群中结果较为一致。令人惊喜的是，近期举办的2025欧洲心脏病学会年会（ESC 2025）和第61届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2025）上发布的多项真实世界研究一致提示，司美格鲁肽在改善心血管结局方面更具优势！
EASD 2025重磅新证：
近6万例真实用药数据，司美格鲁肽降低MACE风险优于度拉糖肽
GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂司美格鲁肽和度拉糖肽均已通过CVOT证实具有明确心血管获益，但目前尚无直接头对头研究比较二者对心血管结局的影响。EASD 2025上一项美国大规模观察性队列研究，在真实世界中评估了司美格鲁肽相较度拉糖肽对主要心血管不良事件（MACE）的影响[1]。
该研究利用美国医疗保险资料，纳入年龄≥66岁、合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的2型糖尿病（T2DM）患者，均起始应用每周一次的司美格鲁肽或度拉糖肽。按1:1最近邻匹配后，两组分别各有29,168例患者，平均年龄73.2岁。结果显示，司美格鲁肽在降低MACE风险方面展现出更优的效果（图1）：
3P MACE（卒中、心肌梗死、全因死亡）风险显著降低23%（HR=0.77，P<0.001）;
5P MACE（卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛住院、心衰住院、全因死亡）风险显著降低25%（HR=0.77，P<0.001）；
2P MACE（卒中、心肌梗死）风险显著降低21%（HR=0.79，P<0.001）；
卒中风险显著降低33%（HR=0.67，P<0.001）。
图1. 司美格鲁肽较对照药物显著降低MACE风险
该研究得出结论，在合并ASCVD的美国老年T2DM患者中，接受每周一次司美格鲁肽治疗较其他GLP-1RA可更显著降低MACE风险。该结果有助于指导临床实践中的GLP-1RA优化治疗。
ESC 2025最新出炉：STEER真实世界研究显示，司美格鲁肽与替尔泊肽相比可使MACE风险显著降低57%
无独有偶，刚刚结束的ESC 2025上报道的STEER真实世界研究也得出了一致结果[2]。这项回顾性、观察性研究基于患者真实用药经历，评估了司美格鲁肽2.4 mg对比替尔泊肽在超重或肥胖且已确诊心血管疾病但无糖尿病的患者中预防MACE的有效性。患者来自美国Komodo研究数据库，年龄≥45岁，每组包括10,625例患者。结果显示，司美格鲁肽降低MACE风险显著更优：
在治疗过程中，用药中断不超过30天的前提下，相较对照药物，司美格鲁肽2.4 mg可将患者心肌梗死、卒中以及心血管相关死亡或全因死亡风险降低57%；
在所有接受治疗的患者中，无论是否存在用药中断，相比对照药物，司美格鲁肽2.4 mg可使心肌梗死、卒中及全因死亡风险降低29%。
STEER研究结果再次有力支持司美格鲁肽2.4 mg所展现的心血管保护作用，并引发了临床对于GLP-1心血管获益差异及司美格鲁肽独特优势的深入思考。
循证梳理：从CVOT到真实世界，充分印证司美格鲁肽心血管获益之路
从CVOT到真实世界研究，越来越多循证证据证实，司美格鲁肽在不同剂型和患者人群中具有广泛一致的心血管获益。
CVOT研究：司美格鲁肽表现出一致心血管获益，惠及广泛人群
近年来，不同剂型及剂量的司美格鲁肽制剂获批治疗不同适应症，司美格鲁肽0.5/1.0 mg注射液、司美格鲁肽2.4 mg注射液及口服司美格鲁肽片均在其相应CVOT中展现出心血管获益，达到主要终点3P MACE（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）[3-5]。
SUSTAIN 6研究：在合并ASCVD或ASCVD高风险的T2DM患者中，司美格鲁肽0.5/1.0 mg注射液在标准治疗基础上，显著降低3P MACE风险达26%，降低非致死性卒中风险达39%[3]，还可降低主要冠脉事件（包括心肌梗死、冠脉血运重建）风险达26%[6]。亚组分析及事后分析表明，司美格鲁肽0.5/1.0 mg的心血管获益在不同基线体重指数（BMI）、HbA1c、性别、年龄、心血管风险、糖尿病病程、种族的T2DM患者中，以及多或单血管动脉粥样硬化病变及无ASCVD的T2DM患者中均显示出一致获益[3,7-9]。
SELECT研究：在患有CVD的超重/肥胖且无糖尿病的患者中，司美格鲁肽2.4 mg注射液在标准治疗基础上，显著降低3P MACE风险达20%[4]。
SOUL研究：在合并ASCVD和/或慢性肾脏病的T2DM患者中，口服司美格鲁肽片在标准治疗基础上，显著降低3P MACE风险达14%[5]。
以上CVOT有力证实，无论剂型、剂量如何，也无论用于糖尿病人群还是肥胖患者，司美格鲁肽均具有明确且一致的心血管获益。
真实世界证据：司美格鲁肽心血管获益的优越性潜力凸显
真实世界研究基于患者实际用药经历所得的证据，是对随机对照试验（RCT）的重要补充。尽管目前缺乏司美格鲁肽与其他GLP-1类药物心血管获益的头对头研究，但相关真实世界证据日渐丰富。除前述EASD和ESC新证据外，其他真实世界研究也对此进行了探索。
一项超大规模回顾性观察研究采用倾向评分匹配分析，各组样本均超17万例。结果发现，在T2DM患者中，相比接受度拉糖肽治疗，接受司美格鲁肽治疗者发生全因死亡、、卒中和急性心衰的风险均显著降低[10]。以上证据一致支持司美格鲁肽相较对照药物在心血管获益方面更具优势，但仍需RCT头对头研究进一步验证。
近期SURPASS-CVOT研究结果公布，为评估不同GLP-1类药物的心血管获益提供重要新证据。这项研究首次对替尔泊肽与度拉糖肽进行头对头比较。结果显示，在T2DM合并ASCVD患者中，替尔泊肽降低3P MACE风险非劣效于度拉糖肽[11]。表1总结了司美格鲁肽与其他有明确心血管获益GLP-1类药物的CVOT结果[3-5,11,12]。
表1. 不同GLP-1类药物的CVOT主要结果[3-5,11,12]
机制探索：GLP-1RA可能通过直接或间接等多种途径实现心血管获益
从基础实验到临床研究，越来越多证据表明，以司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物可能通过直接或间接等多种途径实现心血管获益[13]。
不仅仅依赖减重
尽管减重是GLP-1RA多重代谢获益中尤为突出的一项，但现有证据表明，GLP-1RA的心血管获益并不主要依赖减重，主要依据包括：①MACE曲线分离时间与减重效应不一致：在SUSTAIN 6研究中，司美格鲁肽1.0 mg与安慰剂的MACE曲线在治疗早期即出现分离，随时间延长而不断加大[3]。②减重并非GLP-1RA心血管获益的必要条件：对体重影响很小的药物（如阿必鲁肽）仍被证实具有心血管保护作用[14]。③心血管获益独立于基线BMI：基于SUSTAIN 6和PIONEER 6研究数据的事后汇总分析显示，司美格鲁肽心肾获益在不同基线BMI患者中一致，且不受体重变化的影响[15]。④心血管获益程度与减重幅度不成正比：SURPASS-CVOT研究中，替尔泊肽较度拉糖肽减重效果更显著，但其降低3P MACE达到非劣效性[11]。
超越代谢改善
GLP-1RA可为患者带来降糖、减重等多重代谢获益，但其心血管获益似乎超越代谢改善作用。SURPASS-CVOT中，替尔泊肽在代谢改善（包括降低HbA1c和减重）方面表现更出色，但相较度拉糖肽在心血管保护方面展现出非劣效性[11]，这引发人们对GLP-1类药物心血管获益的重新思考，GIP的心血管获益仍有待临床研究进一步验证。
直接心脏及血管保护作用
在心血管系统中，GLP-1受体的mRNA和蛋白在人心房和心室肌细胞中表达，冠状动脉及其他大血管的平滑肌细胞及内皮细胞、窦房结的起搏细胞中也存在GLP-1受体表达[16,17]。因此，司美格鲁肽可能通过直接作用于心脏和血管系统，以受体及非受体依赖的途径实现心血管获益，包括改善心肌能量代谢与心脏重构、抗动脉粥样硬化等。基础和临床证据支持，GLP-1RA可针对动脉粥样硬化形成的各个环节发挥改善作用，包括降低胆固醇（LDL-C）、改善内皮功能、减少黏附分子表达和抑制巨噬细胞聚集、抑制平滑肌细胞增殖与迁移等[18]。
值得注意的是，近年来研究发现GLP-1RA代谢片段可能是介导其心血管保护的重要物质基础。高同源性GLP-1RA在体内被代谢形成与内源性GLP-1RA接近的代谢产物片段，如GLP-1（28-36）片段可不依赖于GLP-1受体进入细胞，直接作用于线粒体，改善细胞能量代谢调节，进而产生心血管保护效能[19]。这也在一定程度上解释了为何同源性较高的GLP-1RA（如司美格鲁肽）的心血管保护效能更强。
改善多重心血管代谢危险因素
司美格鲁肽的心血管获益部分可能通过减重、降压、调脂、缩围等间接介导。SUSTAIN系列研究证实，司美格鲁肽1.0 mg显著降低T2DM患者HbA1c达1.8%，减轻体重达6.5 kg，缩小腰围达6.0 cm，降低收缩压达7.3 mmHg，并全面改善血脂谱[20-27]。
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征广泛获益
司美格鲁肽在CKM综合征中的广泛获益得到越来越多循证医学证据支持。多项试验显示，司美格鲁肽可改善患者结局，在CKM特定人群中不仅带来心脏获益，还能保护肾脏。司美格鲁肽注射液已成为同时具有降糖、心血管和肾脏三大适应症的GLP-1RA，拥有覆盖CKM全程的完整证据。
结语
GLP-1类药物的心血管获益是近年来糖尿病药物取得的最重要成就之一，推动糖尿病、心血管、肥胖、肾病等领域疾病管理发生重大革新。其中，司美格鲁肽的心血管保护作用尤为突出，从T2DM到肥胖、从注射到口服，均可有效改善患者的心血管结局，且越来越多真实世界证据支持其在降低MACE风险方面较其他GLP-1类药物更具优势。司美格鲁肽对心血管靶器官的保护机制尚未完全阐明，可能是直接和间接综合作用所致，并不主要依赖于减重和代谢改善。期待未来能有更多研究证据明确其获益机制，并开展头对头RCT研究，为临床优化治疗选择提供参考。
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